Uma proteína conhecida por participar de processos relacionados à lesão de nervos acaba de ganhar uma função inesperada no combate ao câncer. Pesquisadores da University of California Davis School of Veterinary Medicine identificaram que a NINJ2, sigla para nerve injury-induced protein 2, ajuda a preservar a integridade dos lisossomos — estruturas celulares responsáveis por degradar e reciclar componentes dentro das células. Quando essa proteção desaparece, aumenta a quantidade de ferro livre no interior celular e as células ficam mais suscetíveis a um processo de morte conhecido como ferroptose.

O trabalho, assinado por Jin Zhang, Miranda Bustamante, Yang Shi, Ken-ichi Nakajima e Xinbin Chen, foi publicado como artigo de pesquisa na área de biologia do câncer pela revista eLife nesta sexta-feira (11). 

A descoberta muda a maneira como os cientistas podem enxergar a NINJ2. A proteína já era conhecida por integrar a família das ninjurinas, moléculas associadas à adesão celular e originalmente identificadas em células nervosas após lesões de nervos periféricos. Estudos anteriores também haviam relacionado a NINJ2 a processos inflamatórios e outras funções biológicas. Agora, os pesquisadores mostram que parte da proteína está localizada nos lisossomos e interage com a LAMP1, uma proteína associada à membrana dessas estruturas.

Os lisossomos funcionam como uma espécie de sistema de reciclagem da célula. Eles degradam proteínas e outros componentes e participam do controle do metabolismo. Quando sua membrana sofre danos, porém, substâncias que deveriam permanecer confinadas podem escapar para o citoplasma.

Foi justamente esse fenômeno que chamou a atenção da equipe.

Nos experimentos, células nas quais o gene NINJ2 havia sido eliminado apresentaram maior permeabilização da membrana lisossomal. Os pesquisadores observaram também aumento da proteína LAMP1, interpretado como possível resposta compensatória ao dano. A perda da NINJ2, portanto, parece deixar os lisossomos mais vulneráveis.

Para Zhang e seus colegas, uma das possibilidades é que a NINJ2 e a LAMP1 formem uma espécie de estrutura protetora na superfície do lisossomo. Os autores ressaltam, contudo, que esse mecanismo ainda precisa ser esclarecido experimentalmente. Outra hipótese levantada envolve alterações no metabolismo de lipídios e o aumento de ceramidas, moléculas capazes de desestabilizar membranas lisossomais.

O ponto central da descoberta está no ferro.

Quando a membrana do lisossomo se torna permeável, parte do ferro armazenado no interior dessas estruturas pode chegar ao citoplasma. Nos experimentos, a eliminação da NINJ2 aumentou significativamente os níveis de ferro lábil — uma forma de ferro mais disponível para participar de reações químicas.

Ao mesmo tempo, caiu a quantidade de ferritina, proteína responsável por armazenar ferro dentro da célula. A equipe identificou que a proteína FTH, uma das componentes da ferritina, passou a ser degradada mais rapidamente. Em células sem NINJ2, sua meia-vida caiu de 23,1 horas para 11,95 horas.

O resultado pode criar um ciclo perigoso para a célula: mais dano ao lisossomo libera mais ferro; o ferro aumenta o estresse oxidativo; a ferritina é degradada; e, com menos capacidade de armazenamento, ainda mais ferro permanece disponível.

Os próprios autores descrevem essa possibilidade como um mecanismo de retroalimentação que aumenta a vulnerabilidade à ferroptose. Eles deixam claro, entretanto, que parte dessa explicação permanece como hipótese a ser confirmada.

A ferroptose não é simplesmente outra forma de morte celular. Trata-se de um processo regulado associado à presença de ferro e à peroxidação de lipídios — uma reação que danifica componentes das membranas celulares.

Os experimentos deram uma indicação importante do potencial terapêutico da descoberta. Em células Molt4, usadas pelos pesquisadores, a retirada da NINJ2 reduziu a concentração necessária de RSL3 para atingir metade do efeito sobre a proliferação celular: o IC50 caiu de 0,31 micromolar nas células-controle para 0,16 micromolar nas células sem NINJ2. Resultados semelhantes foram observados com Erastin e também em células MCF7.

Em outras palavras, a ausência da proteína tornou as células mais sensíveis a substâncias capazes de induzir ferroptose.

O achado é particularmente relevante porque os pesquisadores encontraram uma associação entre NINJ2 e ferritinas em dois tipos de câncer nos quais o metabolismo do ferro tem importância: carcinoma hepatocelular e câncer de mama. Dados analisados pelos autores indicaram que NINJ2, FTH e FTL aparecem aumentados nesses tumores e que a expressão de NINJ2 se correlaciona positivamente com as ferritinas.

É nesse ponto que o estudo ganha interesse para a oncologia. Se determinadas células tumorais dependem de mecanismos que mantêm o ferro sob controle, interferir nesses mecanismos poderia, em tese, deixá-las expostas à ferroptose.

Zhang e Chen, responsáveis pela concepção do estudo e pela redação do trabalho, sustentam que a NINJ2 pode representar um novo ponto de intervenção na ligação entre lisossomos, metabolismo do ferro e morte celular. O artigo, porém, não apresenta um tratamento testado em pacientes nem demonstra que bloquear NINJ2 seja eficaz em seres humanos. A evidência apresentada é experimental, baseada principalmente em modelos celulares e em análises de expressão gênica de tumores.

Essa distinção é importante. A descoberta não significa que exista hoje uma terapia contra o câncer baseada na NINJ2. Significa que os pesquisadores identificaram uma possível vulnerabilidade que poderá ser explorada em estudos futuros.

Os autores também apontam várias perguntas ainda sem resposta. Entre elas está entender exatamente como a NINJ2 controla a integridade lisossomal e se interfere em mecanismos envolvendo TFEB, p53 ou outras proteínas relacionadas ao metabolismo celular. Também será necessário investigar se a proteína NINJ1, parente próxima da NINJ2, desempenha função semelhante ou oposta nesse processo.

No fim, a principal contribuição do estudo está menos em oferecer uma nova droga pronta e mais em revelar uma conexão biológica inesperada. Uma proteína originalmente estudada no contexto da lesão nervosa aparece agora como peça de um circuito que envolve lisossomos, ferro, ferritina e ferroptose.

Para a equipe de Davis, essa conexão coloca a NINJ2 em um ponto estratégico: a fronteira entre a capacidade de uma célula de controlar seus resíduos e metais e sua capacidade de sobreviver ao estresse. No câncer, essa fronteira pode representar justamente uma nova fragilidade a ser explorada.